Melvil Poupaud débute au cinéma grâce à sa mère, attachée de presse, qui lui permet de rencontrer le réalisateur Raoul Ruiz. Il a dix ans quand ce dernier lui donne son premier rôle dans La Ville des pirates en 1983.
Compagnon de route de jeunes cinéastes tels Graham Guit (Le Ciel est à nous, Les Kidnappeurs) ou Marion Vernoux (Reines d'un jour), Melvil Poupaud est en 2003 à l'affiche du Divorce de James Ivory et des Sentiments de Noémie Lvovsky.
En 2005, cette valeure sûre du cinéma français est la vedette du Temps qui reste, drame de François Ozon où il joue le difficile rôle d'un jeune homme apprenant qu'il n'a plus que quelques mois à vivre.
Après le drame, c'est le film policier avec une adaptation du roman d'Agatha Christie L'Heure zéro, dont la distribution bien remplie comprend également François Morel, Danielle Darrieux, Laura Smet et Chiara Mastroianni.
Il passe ensuite à la réalisation avec Melvil, où il se met lui-même en scène. Il passe ensuite de l'autre côté de l'Atlantique pour jouer le french lover dans Broken english. Il replonge ensuite dans le drame, aussi bien intime (Un homme perdu) que familial (Un conte de Noël).
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